Mijastenija gravis je neurološko oboljenje, a koje pripada grupi takozvanih bolesti neuro-mišićne spojnice.
Šta je to neuromišićna spojnica?
U najkraćim crtama i što je moguće jednostavnije objašnjeno – neuromišićna ili neuromuskularna spojnica se sastoji iz tri osnovna dela – od presinaptičkog nervnog završetka; od sinaptičke pukotine (u kojoj su vezikule ispunjene neurotransmiterom, a koji prenosi nervni nadražaj na mišiće) i od postsinaptičke muskularne membrane (ili mišićne opne); sam prenos informacija unutar ove složene nervno-mišićne strukture, obavlja takozvani neurotransmiter – ACTH odnosno acetilholin.
U slučajevima kada nervni nadražaj (ili nervni impuls), normalno dođe do nervnih završetaka, on dovodi do ulaska kalcijumskih jona (Ca), i posledičnog izlaska neurotransmitera acetilholina u već pomenutu sinaptičku pukotinu.
Oslobođeni acetilholin se zatim posledično vezuje za takozvane nikotinske receptore, a koji su smešteni na postsinaptičkoj mišićnoj membrani i dovodi do depolarizacije mišićnih vlakana i posledične mišićne kontrakcije.
U slučaju da je potrebno da se nervno-mišićna transmisija zaustavi, za to je odgovorno delovanje ili enzima acetilholin-esteraze (a koja razgrađuje odnosno hidrolizuje oslobođeni ACTH) ili se pak proces prekida izlaskom odnosno difuzijom neurotransmitera ACTH iz sinaptičke pukotine.
Nastanak mijastenije gravis i podela oboljenja
Kada se dogodi prekid neuromišićne transmisije, odnosno kada dođe do prekida u prenošenju nervnog impulsa na bilo kom nivou, dolazi do ispoljavanja neurološkog poremećaja koji je poznat kao poremećaj neuro-mišićne spojnice ili oboljenje mijastenija gravis.
Poremećaj može da nastane:
- na presinaptičkom nivou (a što se obično dešava onda kada dođe, ili do poremećenog stvaranja, ili poremećenog deponovanja ili pak do neodgovarajućeg ili izostalog oslobađanja acetilholina);
- na sinaptičkom nivou (kada dođe do poremećaja bilo u količini oslobođenog acetilholinskog neurotransmitera, bilo do greške u njegovom delovanju);
- na postsinaptičkom nivou (poremećaji receptora za ACTH, ili takozvana „kompetitivna inhibicija“ nikotinskih ACTH receptora, nekim drugim obično proteinskim molekulima, a koji se za njih vezuju umesto ACTH)
Posledica nastanka poremećaja prenošenja impulsa sa nerava na mišiće, ima za osnovni rezultat prestanak mišićne kontrakcije i nastanak slabosti i/ili zamorljivosti različitih grupa mišića u telu.
Postoje sa takozvanog etiopatogenetskog aspekta, dve osnovne vrste prethodno pomenutog oboljenja odnosno mijastenije gravis, a to su – kongenitalni (nasledni) poremećaj neuro-mišićne spojnice i stečena (ili sekundarna) mijastenija gravis.
-
Nasledna (kongenitalna) ili urođena mijastenija gravis
Ovaj oblik oboljenja ili preciznije definisano, sindrom mijastenije gravis, predstavlja kako je već i napomenuto nasledni oblik poremećaja neuro-mišićne transmisije, a koji se sa roditelja na potomstvo prenosi takozvanim autozomo-recesivnim načinom nasleđivanja (AR).
Genetski determinisani oblik mijastenije gravis, dosta je ređi po svojoj učestalosti javljanja, u odnosu na stečene forme ovog neurološkog oboljenja. Poremećaj neuro-mišićne transmisije se i u ovom obliku oboljenja može dogoditi na sva tri dela neuromišićne spojnice – presinaptičkom; sinaptičkom ili pak na postsinaptičkom nivou.
Kongenitalna forma mijastenije gravis, može da započne svoj razvoj još u vreme trudnoće (kada se beba rađa sa zgrčenim ekstremitetima, a koji su posledica takozvanih kontraktura mišića), ali je pravilo iz kliničke prakse da se njene manifestacije najčešće viđaju ili tek nakon porođaja, odnosno kod uzrasta novorođenčeta ili pak u ranom detinjstvu (kod male dece); veoma je redak slučaj da se manifestacije kongenitalne mijastenije gravis nađu u kasnijem životnom dobu odnosno u adultnom periodu života.
Klinička slika urođene mijastenije gravis
Kako je već napomenuto, kongenitalna forma mijastenije gravis se ispoljava na rođenju ili u ranom detinjstvu, a glavne kliničke manifestacije su:
– ptoza kapaka – spuštenost očnih kapaka, i nemogućnost dece da ih podignu zbog slabosti mišića;
– oftalmopareza – slabost jednog ili više bulbomotora, odnosno mišića pokretača očne jabučice;
– slabost mišića gornjih i/ili donjih ekstremiteta (nogu; ruku) – koja se naročito značajno pogoršava prilikom fizičke aktivnosti i zamora;
Kongenitalna mijastenija gravis nije oboljenje koje sa vremenom napreduje, odnosno ona nema progredirajući tok, i mladi pacijenti po pravilu nisu životno ugroženi (u smislu postojanja slabosti disajne muskulature ili srčanog mišića).
Dijagnoza i diferenciranje urođene mijastenije gravis od drugih poremećaja
Pravilo je da su kod kongenitalne mijastenije gravis, antitela na nikotinske receptore za ACTH uvek i bez izuzetka negativna, a što pomaže da se urođena forma bolesti razlikuje od stečenih oblika ovog oboljenja.
Razlikovanje ove dve forme bolesti je bitno, pre svega zbog adekvatnog terapijskog pristupa – jer kako urođena mijastenija gravis nije autoimunski poremećaj, odnosno kod nje su anti-receptorska antitela (anti n-ACTH-R At) negativna (a kako je već i napomenuto), ona se nikako ne može i ne sme lečiti takozvanom imunosupresivnom terapijom (jer nije u pitanju autoimunska, već nasledna priroda bolesti).
Ukoliko u porodici postoji više od jednog člana koji ima urođenu mijasteniju gravis, to u velikoj meri olakšava postavljanje tačne dijagnoze bolesti.
Druga bitna dijagnostička dilema, jeste razlikovanje nasledne mijastenije gravis (kao AR i naslednog poremećaja, odnosno poremećaja koji je genetski predodređen), od poznate i česte tranzitorne (prolazne) neonatalne mijastenije gravis – koja je forma bolesti koja pogađa decu na rođenju, a čije su majke obolele od nekog oblika stečene mijastenije gravis; ovakvi poremećaji se kod dece mogu objasniti pasivnim prenošenjem mijasteničnih antitela sa majke na plod, i kliničke manifestacije oboljenja kod dece (kakve su mišićna hipotonija tj slabost na rođenju; teškoće sa ishranom tj sisanjem i gutanjem; nekada čak i teškoće sa disanjem), traju onoliko dugo koliko traje i vreme života cirkulišućih antitela (a to je oko 2-3 nedelje).
-
Stečena mijastenija gravis – oblici stečenog poremećaja neuro-mišićne transmisije
Ova grupa oboljenja, može da nastane ili kao posledica poremećaja na presinaptičkom nivou (kada su najčešći uzroci oboljenja ili botulizam ili takozvani Lambert-Eatonov sindrom) ili pak na postsinaptičkom nivou (kada su pre svega u pitanju autoimunski poremećaji odnosno kada nastaje autoimunska mijastenija gravis).
a) Mijastenija gravis nastala kao posledica botulizma
Botulizam je infektivno oboljenje koje nastaje kao posledica delovanja toksina bakterije, a koja je poznata pod imenom Clostridium botulinum, kojom se čovek zarazi konzumiranjem nedovoljno termički obrađene hrane.
Toksin koji pomenuta bakterija oslobađa, sprečava da se stvoreni neurotransmiter ACTH izluči iz presinaptičkog nervnog završetka u sinaptički prostor, i na taj način se sprečava neuro-mišićni prenos impulsa (odnosno prenos nervnog nadražaja na mišiće i njihova normalna kontrakcija).
Kliničke manifestacije mijasteničnog sindroma, a koji je izazvan delovanjem botulinskog toksina, obično se ispoljavaju u roku od 24-48h od infekcije, i imaju takozvani „silazni tok“.
Naime, klinički tok bolesti ima sledeći „redosled“ ispoljavanja simptoma i znakova:
– najpre se bolest ispoljava simptomima od strane gastrointestinalnog trakta (muka; povraćanje; teške dijareje i gubitak tečnosti);
– nakon toga ubrzo nastaje i „silazna“mišićna slabost, a koja obuhvata – paralizu akomodacije i pojavu duplih slika tj diplopija; ptozu tj spuštenost kapaka; paralizu mekog nepca i mišića koji učestvuju u aktu gutanja i govora; posledični nastanak disfagije i dizartrije (teškoće gutanja i/ili govora); slabost mišića ruku; i slabost mišića nogu;
– na kraju nastaju i takozvane vegetativne manifestacije, a koje podrazumevaju poremećaj nervnih autonomnih funkcija, kakvi su – široke zenice koje ne reaguju na nadražaje; suva usta; suvo i „užareno“ lice; poremećaji crevnog trakta (pojava ileusa i opstipacije)
Dijagnoza ovog oblika mijasteničnog sindroma se postavlja na osnovu navedenih kliničkih manifestacija i na osnovu dobijenih anamnestičkih podataka o konzumiranju nedovoljno pržene ili kuvane hrane; dok se sa druge strane, potvrda dijagnoze oboljenja vrši dokazivanjem prisustva botulinum toksina u krvi obolele osobe i/ili analizom uzorka stolice na prisustvo samih bakterija Clostridium botulinum-a.
b) Lambert-Eatonov sindrom kao oblik stečene mijastenije gravis
Mijastenični sindrom poznat i pod nazivom Lambert-Eatonova bolest, na sreću je dosta retka pojava ali i veoma ozbiljno oboljenje, jer se u preko 60% pacijenata, javlja udruženo sa nekim malignim bolestima – a to su u prvom redu karcinomi bronha, jajnika i debelog creva (kada se pomenuti sindrom svrstava u grupu takozvanih paraneoplastičnih bolesti tj bolesti koje su pratioci maligniteta); u preostalih 30-40% pacijenata ova bolest je imunološke prirode odnosno spada u grupu takozvanih autoimunskih oboljenja (a kada je udružena sa drugim imunskim oboljenjima, kakva su – Hašimoto tiroiditis; perniciozna anemija; vitiligo).
Lambert-Eatonova bolest nastaje kao posledica poremećaja na nivou presinaptičkog nervnog završetka, jer dolazi do stvaranja antitela koja su usmerena na kalcijum-zavisne jonske kanale, a koji su smešteni na membrani pomenutih nervnih struktura.
Kada se pomenuta antitela vežu za jonske kalcijumske kanale, dolazi do smanjenja oslobađanja ACTH iz presinaptičkog nervnog završetka u poznati i više puta pomenuti sinaptički prostor, odnosno u sinaptičku pukotinu, kao i do posledičnog poremećaja neuro-mišićnog prenošenja impulsa.
Kliničke manifestacije ove forme stečene mijastenične bolesti su u neku ruku atipične, jer su slabošću i zamorljivošću najviše zahvaćeni proksimalni mišići ruku, a nešto ređe bulbarni i okularni mišići (koje inervišu takozvani kranijalni nervi), a čija se slabost ispoljava pomenutim dvoslikama, ptozama ili oftalmoparezama.
Mišići na rukama su kod Lambert-Eatonove bolesti, pored smanjenog tonusa (hipotonija) i često sniženih i/ili ugašenih mišićnih refleksa; takođe, postoje i parestezije (osećaj mravinjanja, kao posledica poremećaja senzibiliteta) na šakama i eventualno na stopalima; česti su i bolovi u mišićima, kao i ukočenost mišića (spazmi ili grčevi).
Dijagnoza Lambert-Eatonovog mijasteničnog sindroma je pre svega klinička, a potvrda dijagnoze je elektrofiziološka (postoji smanjenje amplitude mišićnih evociranih potencijala) i serološka (u serumu pacijanata se nalaze pozitivna antitela na jonske kalcijumske kanale).
c) Autoimuna stečena mijastenija gravis – „prava“ mijastenija gravis u užem smislu
Autoimuna mijastenija gravis nastaje kao posledica poremećaja na postsinaptičkom nivou, gde dolazi do blokade delovanja već oslobođenog ACTH, jer su nikotinski receptori za koje se on normalno vezuje, blokirani auto-antitelima koja su najverovatnije stvorena u timusu tj u grudnoj žlezdi.
Kod oko 15% pacijenata sa autoimunom mijastenijom gravis postoji tumor timusa tj timom, a kod više od 80% pacijenata je izražena hiperplastična promena odnosno uvećanje timusa – čime se do izvesne mere može objasniti pomenuta uloga grudne žlezde u patogenezi ove takozvane „prave“ mijastenije gravis.
Osnova kliničkih manifestacija mijastenije gravis, jeste pojava slabosti i preterane zamorljivosti jednog ili više skeletnih mišića, kao i pogoršavanje mišićne slabosti nakon prekomerne fizičke aktivnosti odnosno izvesno poboljšanje mišićne funkcije nakon mirovanja (odnosno odmora).
Od „prave“ mijastenije gravis 2-3 puta češće obolevaju osobe ženskog pola, a oboljenje se najčešće javlja između 30. i 40. godine života kod žena (kod muškaraca, bolest počinje obično nešto kasnije tj oko 60. ili 70. godine starosti).
Osnovna podela autoimune stečene mijastenije gravis, je izvršena na osnovu mišićnih grupa koje su primarno pogođene oboljenjem, pa tako postoje:
– očna forma mijastenije gravis – u kojoj su zahvaćeni samo i isključivo očni mišići, i koja se ispoljava slabošću mišića pokretača očne jabučice (bulbomotora) i slabošću okularnih mišića; klinički simptomi obuhvataju tipične „očne“ poremećaje – ptozu kapaka; oftalmoparezu; diplopije; paralizu akomodacije; poremećaj konvergencije;
– generalizovana forma mijastenije gravis – koja može da bude blaga ili pak umereno teška;
blaga generalizovana forma se ispoljava slabošću skeletne muskulature, uz pošteđene okularne i respiratorne mišiće;
umereno teška generalizovana forma se odlikuje i zahvaćenošću bulbarnih i respiratornih mišića;
– fulminantna forma mijastenije gravis – veoma težak oblik oboljenja, a koji odlikuje nagli i veoma brz razvoj mišićne slabosti (uključujući i respiratorne i očne mišićne grupe); prisustvo tumora timusa (timoma) i česte mijastenične krize (koje predstavljaju pogoršanje mijasteničnih manifestacija, a u stepenu koji ugrožava život pacijenata);
– kasna teška forma mijastenije gravis – predstavlja dugogodišnje postojanje generalizovane mijastenije gravis u hroničnoj formi, a zatim njeno naglo pogoršanje koje se odlikuje nastankom ili fulminantnog oblika oboljenja, ili pak pojavom mijastenične krize
Dijagnoza stečene autoimune mijastenije gravis, postavlja se na osnovu pomenutih tipičnih kliničkih znakova i simptoma, kao i na osnovu takozvanih „testova zamaranja“ (farmakološki; elektrofiziološki i imunološki testovi), a kojima se ispituje pogoršanje mišićne slabosti.
U dijagnostičke svrhe kod ovog oboljenja, obavezno se sprovodi i radiološko ispitivanje prednjeg medijastinuma (sredogruđa), a sa ciljem utvrđivanja eventualnog prisustva tumora ili pak benigne hiperplazije grudne žlezde odnosno timusa.
Terapija mijastenije gravis
Terapijski pristup kod mijastenije gravis, obuhvata veći broj modaliteta lečenja, a pre svega u zavisnosti od same forme odnosno oblika oboljenja.
Terapija mijastenije gravis tako može da bude:
1) Simptomatska terapija – koja ne menja tok samog oboljenja, ali ima sposobnost da popravi mišićnu snagu i smanji zamaranje mišića; u simptomatskoj terapiji koriste se takozvani antiholinesterazni lekovi (piridostigmin) – odnosno lekovi koji imaju svojstvo da privremeno inhibiraju enzim ACTH-esterazu;
2) Uzročna odnosno kauzalna terapija mijastenije gravis – kako joj i samo ime kaže, ima uticaja na sam tok bolesti i/ili na uzrok nastanka mijastenije gravis; kauzalna terapija obuhvata primenu timektomije (hirurško uklanjanje timusa, pre svega kod postojanja timoma ili kod osoba mlađih od 55. godine života, a koje u serumu imaju visok titar auto-antitela); primenu imunosupresivne terapije (kortikosteroidi kao lekovi prvog izbora; ciklosporin A i azatioprin kao terapeutici drugog reda) i primenu takozvanih imunomodulatornih lekova;
3) Terapijaska izmena krvne plazme i primena intravenskih imunoglobulina – koje predstavljaju privremene terapijske pristupe u lečenju mijastenije gravis, i koriste se uvek uz kombinaciju sa imunosupresivima (pre svega kod akutnih pogoršanja bolesti);
4) Poseban problem je terapijski pristup kod takozvane „mijastenične krize“, jer je tada život pacijenata direktno ugrožen (pre svega zbog insuficijencije respiratorne muskulature), i kada treba smestiti pacijente u jedinice intenzivne nege i obezbediti – asistiranu ventilaciju (odnosno disanje uz pomoć respiratora); nazogastričnu sondu (za ishranu pacijenata); neodložan prekid antiholinesterazne terapije; obaveznu primenu antibiotika; izmenu krvne plazme uz davanje imunosupresiva i intravenskih imunoglobulina.
Lekovi koji se nikada ne primenjuju kod osoba obolelih od mijastenije gravis, odnosno koji su apsolutno kontraindikovani su – aminoglikozidi; D-penicilamin; neki antiepileptici (pre svega lek fenitoin); miorelaksansi i litijum-karbonat.
